Progettazione, sintesi e valutazione biologica di nuovi ligandi sigma

I recettori sigma (sRs) si differenziano in due sottotipi: s1 e s2. La loro distribuzione è prevalentemente a livello del SNC, ma anche a livello periferico e differiscono per profilo chimico e farmacologico, per il loro peso molecolare (PM) e meccanismo di trasduzione. In particolare il sottotipo s1 è stato più ampliamente studiato e di lui si conosce la sequenza amminoacidica (223 aminoacidi e PM= 25KDa) anche se è tuttora sconosciuta la struttura 3D. In particolare, i recettori s1 sono coinvolti a livello centrale nella modulazione del rilascio di vari neurotrasmettitori come dopamina e Ach, modulazione del recettore NMDA, attività neuro-protettiva ed anti-amnesica; inoltre antagonisti s1 inducono citotossicità in varie linee cellulari tumorali. I recettori s2, invece, sono stati poco studiati e, quindi, poco noti; non si conosce la sequenza amminoacidica né la struttura 3D, ma solamente che hanno un PM di 18-21 KDa. La loro distribuzione è estesa a vari livelli e, in particolare, sono sovraespressi in varie cellule tumorali in proliferazione e quiescenti, sia del SNC che a livello periferico (es. pancreas e mammella); si è scoperto che i ligandi agonisti s2 inducono apoptosi della cellula tumorale tramite un meccanismo caspasi-dipendente con conseguente aumento del Ca2+ intracellulare. Da questi presupposti, la ricerca è orientata verso la sintesi di nuovi, potenti e selettivi agonisti s2, quali potenziali antitumorali. Non meno interessante è lo sviluppo di agonisti s1 come possibili neuro-protettori del SNC ed eventuali applicazioni nelle dipendenze da stupefacenti. Il nostro gruppo di ricerca si occupa proprio della sintesi di nuovi ligandi di entrambi i sottotipi recettoriali, nonché allo sviluppo di alcune tecniche, come il molecular modeling e test cellulari, per aumentare le conoscenze su questi enigmatici recettori.

 Principali pubblicazioni pertinenti:

1. M.G. Mamolo, D. Zampieri, C. Zanette, C. Florio, S. Collina, M. Urbano, O. Azzolina, L. Vio, “Substituted benzylaminoalkylindoles with preference for the s2 binding site.” Eur. J. Med. Chem. 43 (2008) 2073-2081.

2. D. Zampieri, M.G. Mamolo, E. Laurini, C. Zanette, C. Florio, S. Collina, D. Rossi, O. Azzolina, L. Vio, “Substituted benzo[d]oxazol-2(3H)-one  derivatives with preference for the s1 binding site.” Eur. J. Med. Chem. 44 (2009) 124-130.

3. D. Zampieri, M.G. Mamolo, E. Laurini, C. Florio, C. Zanette, M. Fermeglia , P. Posocco, M.S. Paneni, S. Pricl, L. Vio, “Synthesis, biological evaluation, and three-dimensional in silico pharmacophore model for s1 receptor ligand based on a series of benzo[d]oxazol-2(3H)-one  derivatives.”  J. Med. Chem. 52 (2009) 5380-5393.

4. D.Rossi, M. Urbano, A. Pedrali, M. Serra, D. Zampieri, M.G. Mamolo, C. Laggner , C. Zanette, C. Florio, D. Schepmann, B. Wunsch, O. Azzolina, S. Collina, “Design, synthesis and SAR analysis of novel selective σ1 ligands (Part 2)” Bioorg. Med. Chem., 18 (2010) 1204-1212.

5. E. Laurini, D. Zampieri, M.G. Mamolo, L. Vio, C. Zanette, C. Florio, P. Posocco, M. Fermeglia, S. Pricl, “A 3D-Pharmacophore Model for σ2 Receptors Based on a Series of Substituted Benzo[d]oxazol-2(3H)-one Derivatives”  Biorg. Med. Chem. Lett., 20 (2010) 2954-2957.

6. E. Laurini, V. Dal Col, M.G. Mamolo, D. Zampieri, P. Posocco, M. Fermeglia, L. Vio, S. Pricl, “Homology model and docking-based virtual for ligands of the σ1 receptor”  ACS Med. Chem. Letters, 2 (2011) 834-839.

7. E. Laurini, D. Marson, V. Dal Col, M. Fermeglia, M.G. Mamolo, D. Zampieri, L. Vio, S. Pricl, “Another brick in the wall. Validation of the sigma1 receptor 3D model by the computer-assisted design, synthesis, activity and activity of new sigma-1 ligands”, Mol. Pharm. 20 (2012) 3107-3126

8. D. Zampieri, E. Laurini, L. Vio, S. Golob, M. Fermeglia, S. Pricl, M.G. Mamolo, “Synthesis and receptor binding studies of some new arylcarboxamide derivative sas sigma-1 ligands”, Bioorg. Med. Chem. Lett. 24 (2014) 1021-1025.

9. D. Zampieri, E. Laurini, L. Vio, M. Fermeglia, S. Pricl, B. Wuensch, D. Schepmann, M.G. Mamolo, “Improving selectivity preserving affinity: new piperidine-4-carboxamide derivatives as effective sigma-1 ligands”, Eur. J. Med. Chem., 90 (2015) 797-808.

 

 

Ultimo aggiornamento: 18-12-2018 - 19:50