Le protein-chinasi catalizzano la fosforilazione di substrati proteici in vie del segnale cruciali per la regolazione di molti aspetti della vita cellulare e una fosforilazione aberrante è spesso causa/conseguenza dell’insorgenza di malattie. La quasi totalità degli inibitori finora sviluppati sono stati progettati contro il cancro. Vista la sovrapposizione tra le vie molecolari coinvolte nei tumori e nella neurodegenerazione, si è aperta la possibilità di utilizzare inibitori delle chinasi nel trattamento di patologie neurodegenerative. Il nostro gruppo di ricerca si sta concentrando sullo sviluppo di inibitori per due particolari serin-treonin chinasi: GSK-3β (Glycogen Synthase Kinase 3β) e CK-1 (Casein Kinase 1).

In particolare, GSK-3β è enormemente espressa nel cervello e gioca un ruolo importante nella normale funzionalità del SNC. Infatti, GSK-3β prende parte a processi come la neurotrasmissione, la crescita assonale, le dinamiche citoscheletriche, l’endocitosi, l’apoptosi e la neurogenesi. Inoltre è stato dimostrato che l'inibizione GSK-3β è in grado di esplicare attività  anti-neuroinfiammatoria mediante l'inattivazione del fattore NF-kB. Negli ultimi anni sono state riscontrate numerose evidenze che vedono il coinvolgimento della neuro-infiammazione nei processi neurodegenerativi. Un'eccessiva attività di GSK-3β è stata osservata in diverse patologie neurodegenerative tra cui: malattia di Alzheimer, malattia di Parkinson e sclerosi laterale amiotrofica.

Per quanto riguarda invece CK-1, nello striato e nella corteccia cerebrale sono espresse tutte le principali isoforme di CK-1, dove hanno principalmente il ruolo di regolare la trasmissione sinaptica glutammatergica. Ma va ricordato che CK-1 è coinvolta inoltre nella regolazione di svariate funzioni fisiologiche, tra cui il trasporto di membrana (esocitosi), il ritmo circadiano, l’apoptosi e soprattutto è stato osservato un coinvolgimento diretto in diverse patologie a carattere neurodegenerativo.

Per questi motivi, inibitori verso GSK-3β e CK1 meritano di essere studiati come potenziali agenti in grado di contrastare la neuroinfiammazione e la neurodegenerazione.

Essendo GSK-3β e CK1 della protein-chinasi, che in quanto tali presentano un sito di riconoscimento per l'ATP, abbiamo deciso di focalizzare la nostra attenzione verso la sintesi di sistemi biciclici che possono essere considerati bioisosteri dell'adenina. In particolare stiamo considerando i nuclei [1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazinico e [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidinico come base per la progettazione di nuovi inibitori potenti verso GSK-3β e/o CK1.

I composti sintetizzati vengono poi testati sulle due chinasi da collaboratori dell'Università di Salerno (Prof.ssa Sabrina Castellano e Prof. Gianluca Sbardella: GSK-3β) e Padova (Dr. Giorgio Cozza: CK-1). L'ottimizzazione strutturale vede poi la continua collaborazione con gruppi di ricerca di modellistica computazionale delle Università di Padova (Prof. Stefano Moro: CK-1) e Bologna (Prof. Andrea Cavalli: GSK-3β).