Il Dipartimento di Scienze Chimiche e Farmaceutiche è partner del progetto SENECA
“Epigenetica della senescenza cellulare nel processo di invecchiamento: ringiovanire il sistema immunitario a beneficio della salute umana”
A causa del crescente invecchiamento della popolazione, la prevenzione e il trattamento delle malattie legate all'età rivestono un'importanza centrale nell'assistenza sanitaria. Alla base dell’invecchiamento vi è la senescenza cellulare che è uno stato di arresto permanente della proliferazione cellulare con perdita di capacità rigenerativa che porta all’accumulo di cellule senescenti nell’organismo, progressiva fibrosi dei tessuti e perdita della loro funzionalità. Particolarmente critica è la senescenza delle cellule immunitarie (immunosenescenza) la quale determina un progressivo declino della risposta immunitaria e il concomitante indebolimento dell'attività antitumorale, con conseguente aumento del rischio di cancro in età avanzata.
L'obiettivo del progetto SENECA è decifrare i processi di invecchiamento cellulare e ricercare nuovi agenti terapeutici da utilizzare anche contro il cancro.
La rete collaborativa SENECA è costituita da partner con percorsi scientifici di eccellenza e competenze complementarinei campi della Chimica, Medicina, Biologia e Bioinformatica, che hanno già interagito con successo in progetti di cooperazione congiunti, come il precedente progetto Interreg ITA-AUS EPIC:
L'Università degli Studi di Udine è il partner capofila del progetto, con responsabile il prof. Claudio Brancolini.
Il prof. Brancolini ha maturato una lunga esperienza nello studio dei meccanismi molecolari alla base del cancro e fornirà le competenze per la comprensione della senescenza cellulare, dei meccanismi epigenetici legati alla senescenza, anche utilizzando tecniche di editing del genoma e di sequenziamento di nuova generazione del DNA (NGS).
L'Università degli Studi di Trieste, con referente la prof.ssa Fulvia Felluga, specializzata in chimica organica e nella sintesi di composti bioattivi, fornirà le sue competenze nell’ambito del design e sintesi di nuove molecole capaci di modulare la senescenza cellulare anche in una prospettiva terapeutica.
La Paris-Lodron Universität Salzburg con referente il prof. Fritz Aberger, esperto nella segnalazione oncogenica, nelle interazioni tumore-sistema immunitario ed anche nell’immunosenescenza, svilupperà modelli in vitro ed in vivo per comprendere il ruolo del sistema immunitario e del suo invecchiamento nelle azioni anti-tumorali.
L’Eurac Research di Bolzano con referente il dott. Christian X. Weichenberger, fornirà le competenze per l’analisi computazionale e statistica di set di dati di grandi dimensioni orginati con gli esperimenti di NGS. I bioinformatici di Eurac si impegneranno nell'analisi dei dati di sequenziamento provenienti da varie fonti utilizzando una varietà di metodi computazionali all'avanguardia.
Design e sintesi di composti a potenziale attività senolitica
I senolitici sono una classe di composti responsabili dell'eliminazione selettiva delle cellule senescenti (SC). I primi farmaci senolitici scoperti sono stati Dasatinib, Quercetina e Navitoclax, che colpiscono le SC inducendo l'apoptosi. Nel corso degli anni questo gruppo di farmaci si è ampliato, estendendosi a molecole attive come degradatori di proteine contenenti il bromodominio e il motivo extra-terminale (proteine BET), a inibitori della glutaminasi, nonché a composti naturali, tra cui la rapamicina e composti macrolidici correlati. Infine, una piccola molecola come la metformina, oltre alla sua tipica attività nella terapia del diabete, ha dimostrato di avere anche un'attività senolitica.
Nell’ambito del progetto SENECA il gruppo di Chimica Organica mira a sintetizzare una piccola libreria di composti coniugando coppie di queste molecole senolitiche note, seguendo una strategia consolidata in medicinal chemistry. Lo scopo della preparazione di tali coniugati è quello di valutare la comparsa di eventuali azioni sinergiche che potrebbero risultare in un’amplificazione dell’attività senolitica, e di fornire quindi una nuova serie di dati su questa attività.
Per la coniugazione verranno utilizzati, nella prima fase del progetto, leganti bifunzionali sia labili che stabili, costituiti da corte catene alchiliche. Un ulteriore possibile sviluppo del progetto sarà la sintesi di una seconda generazione di coniugati, contenente i migliori elementi del primo gruppo con proprietà ADME migliorate, attraverso l'ottimizzazione del linker presente nei coniugati. Ad esempio, le catene alchiliche saranno sostituite da catene oligo- o poliossietileniche per migliorare la solubilità e la distribuzione dei composti.